塩 同人誌。 オセルタミビル

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塩 同人誌

タミフルカプセル75(中外製薬) オセルタミビル(oseltamivir)は、治療薬である。 オセルタミビルリン酸塩として、スイスの社により商品名「 タミフル」(tamiflu、登録商標第4376708号ほか)で販売されている。 日本ではロシュグループ傘下のが製造輸入販売元である。 また、として、が一般名「オセルタミビル」の名称で発売している。 、のインフルエンザウイルスに作用する(B型には効きにくい傾向がある)。 には効果がない。 を引き起こすのは、A型インフルエンザウイルスであり、の高病原性トリインフルエンザウイルスにも、ある程度有効との研究結果が報告されている。 オセルタミビルは、から採取されるから、10回の化学反応を経て合成されていた。 2014年には、による完全な治験データの再分析結果が公開され、当初の服用の理由である入院や合併症を減少させるという十分な証拠はなく、成人では発症時間を7日から6. 3日へと減少させる程度であり、副作用も含めて、使用指針の見直しが必要であると報告された。 のは、以前は不完全な解析しか利用できず 、2009年に世界保健機関のに追加されたが、2017年に「補足的な薬」に格下げされ、今後は医薬品リストからの除去もありうる。 世界保健機関は、重篤な入院患者での感染が疑われる場合のみ、使用を制限することを推奨した。 作用機序 [ ] オセルタミビルは,ウイルスが宿主細胞から別の細胞へと感染を広げる際に必要となる neuraminidase, NA という()を阻害することでインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。 感染し細胞内で増殖したウイルス粒子は、細胞から放出される際にノイラミニダーゼによって遊離し感染を広げるが 、ノイラミニダーゼ阻害薬によってウイルス粒子の遊離ができず新たな感染が抑えられる。 これがの作用機序である。 (商品名リレンザ)も標的阻害酵素は同じNAであり、ともにNAの基質であるのである。 ただし、吸入薬として用いるザナミビルに対し、オセルタミビルでは活性体のカルボキシ側鎖をエチルエステル化して脂溶性を高めることにより、内服用に化されている。 剤形 [ ] 本薬の投与法は経口投与であるため感染部位への到達時間は遅いが、の吸入投与よりも投与法が一般的に容易であるため、高齢者・小児にも投与しやすい。 また、2018年9月(薬価収載は同年6月)にはとして、がオセルタミビルカプセル75mg「サワイ」、オセルタミビルDS3%「サワイ」をそれぞれ発売している。 なおにおいては、30mg(DS3%相当)、45mgが存在する。 有効性 [ ] インフルエンザ予防薬としても使用することができる(ドライシロップは除く)。 ただし、予防薬としての処方は、日本ではの適用外でになる。 また(NICE)の2008年の診療ガイドラインは、予防でのオセルタミビルの使用は特定のリスク群を除いて推奨していない。 A型、B型インフルエンザウイルス(非耐性)に感染し、発症後48時間以内に投与すれば、有意に罹患期間を短縮できる。 発症後、48時間以降に投与を開始した場合の有効性は確立していない。 これは、オセルタミビルはウイルスが新たに拡散するのを阻害する薬剤であって、既に増殖したウイルスを失活させる効果がないからである。 一般的臨床成績としては、海外臨床試験において、発症2日以内の投与によって、発熱期間を24時間、罹病期間を26時間短縮した。 服用しない場合、発熱は通常3—7日間続く。 頻度の高い副作用は、腹痛・・嘔気が報告されている。 ロシュが、入院や合併症リスクを低下させると主張し、各国政府が数十億米ドルを投じてオセルタミビルを備蓄した後 、2012年、コクラン共同計画が日本、アメリカ、欧州の規制機関に提出された臨床試験のデータをし、21時間発症時間が短縮されることと、感染や入院のリスクを低下させるかは結論できないとした。 ロシュ社に完全な臨床試験のデータの公開が要求されており 、2014年4月10日にその分析結果が公開された。 伴って、医学誌とは、未公開の臨床試験データの検証により服用による効果は限定的であり、世界の政府機関は証拠が改定されたことによる見直しが必要との声明を出した。 完全なデータの分析によれば、最も厳密な医療統計的手法である無作為化2重盲検法を採用した臨床試験データのみに絞り、タミフルの有効性を再検討したところ、当初の理由である入院や合併症を減少させるという十分な証拠はなく、成人では発症時間を7日から6. 一方、同時期に発表された38カ国、29,234人の患者を対象にした78件の研究に対する別のでは、の際、ノイラミニダーゼ阻害薬がインフルエンザによる死亡率を25%低下させたとし、その有益性を評価する報告もなされている。 この系統レビューを引用しながら、ネイチャー誌に掲載された記事は、症状の減少期間が少ないということが、一般誌に役に立たないと誤解されるように記述されていることや、コクラン共同計画およびBMJ誌の分析結果は、健康な被験者に合併症がほとんど起こらないことを明かしたのにすぎないとした。 オセルタミビルは2009年に、世界保健機関のの一覧に追加されたが、2017年に「補足的な薬」に格下げされた。 以前には製薬会社が出資した研究のと、不完全なシステマティックレビューという証拠が利用できたが、新たに完全なシステマティックレビューが証拠として利用できるようになった。 季節性インフルエンザとパンデミックなインフルエンザに対する効果に対する新たな証拠があり、以前より効果が少ないと推定されるため、重篤な入院患者でインフルエンザウイルスの感染が疑われる場合のみの使用に制限することを推奨し、また使用を支持するようなさらなる証拠がなければ医薬品一覧からの除去がありえるとした。 重要な基本的注意 [ ] 日本において、2019年3月1日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長名通知で、「重要な基本的注意」の項に 「 出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に対して、血便、吐血、不正子宮出血等の出血症状があらわれた場合には医師に連絡するよう説明すること。 」 を追記し、「相互作用」の項を新たに設け、「併用注意」として「 」が追記された。 経緯 [ ] 1996年に抗ウイルス薬を数多く手掛ける、アメリカ合衆国の(1997年から2001年まで元のが会長を務めた )が開発、スイスのが供与を受け全世界での製造、販売を行っている。 中国においては Shanghai Pharmaceutical Group 社 、インドにおいては Hetero Drugs 社 が製造のサブライセンスを保持し、製造している。 1999年に(FDA)が承認し、まもなく EMA も承認し、大半がロシュが出資した研究によって、安全性や有効性が宣伝された。 日本では2001年2月に適用となり、以降広く使用されている。 また、幼児・小児など免疫力が弱い者にオセルタミビルを投与し続けた場合、インフルエンザウイルスの淘汰に時間がかかるため、その間に体内のウイルスがオセルタミビルに対して耐性を持つとされている。 そのため小児への投与は慎重に行う必要がある。 また、原料であるを含む八角(の果実)の買占めが懸念された。 2006年に入ると、八角のような天然物質ではなく、由来の、より入手容易な化学物質を原料とした、リン酸オセルタミビルの化学合成法が、日本とアメリカ合衆国の2つの研究グループによって発表された。 その後も原材料の安定供給を目指し、複数のグループにより研究が行われている。 2009年までには、インフルエンザのパンデミックへの恐れが絶頂期となり、堅牢な科学的証拠のないまま、世界保健機関から勧告がなされ、各国はタミフルを大量に備蓄することへとつながった。 2009年に世界保健機関が実施したシステマティックレビューでは、死亡率や入院を減少させる可能性があるとしたが、集まった証拠の質は低かったため、一般化できるものではなく複数のがあった。 2009年には、が未公表の試験に基づいて、オセルタミビルが入院と合併症のリスクを低下させると主張し、新型インフルエンザのに備えて、は15億米ドル、欧州の政府は10億を費やし備蓄した。 『』( BMJ)は、ロシュに対して完全な臨床試験データを公開するよう促していた。 に示したように、完全なデータ公開によって、ロシュの見解は訂正されることとなったが、このような事例の再発を防ぐには、医薬品規制庁と製薬会社は、データをに置き、情報共有する必要がある。 薬剤耐性 [ ] 他のと同様に、オセルタミビルも乱用によるウイルスの出現が予想された。 2004年の7月までのの報告では、大人0. このは、の1つの残基の変異が原因である。 これは、日本の子供たちから薬剤耐性をもったの変異株が16. この論文の著者は、予想より高い抵抗性に対しいくつかの説を提唱した。 子供の感染期間は大人より長いため、ウイルスが薬剤耐性を獲得する十分な時間があった可能性がある。 技術の発達により検出率が向上した可能性がある。 日本の医療制度が他国のものと異なっており、タミフルの投与量が最適量以下だった可能性がある。 さらに、「タミフル」によって治療を受けていたベトナムの少女1人から、高い薬剤耐性を示すが検出された。 2005年 [ ] de Jong らは H5N1 に感染した2人のベトナム人のウイルスの耐性の変化を研究し、他の6件と比較した。 その結果、症状の悪化に比例して薬剤耐性が上がる可能性があることがわかった。 さらに、オセルタミビルを最適量投与されてもウイルスの増殖を完全に抑えることは出来ず、耐性ウイルスが出現した可能性があることも報告した。 また、個人がタミフルを備蓄することにより、タミフルの不足と H5N1 耐性株の出現が起こったのではないかと予想された。 薬剤耐性はが起こるための重要な要素である。 は持続期間が長いため、より耐性を獲得しやすくなっている可能性がある。 このような耐性ウイルスが大流行を起こすことが危険視されている。 ノイラミニダーゼをコードしている領域は非常に少ないため、ノイラミニダーゼの変異のバリエーションはそんなに多くはない。 そのため、オセルタミビル耐性株は酵素機能を阻害することによって抑制できるかもしれない。 ノイラミニダーゼの変化の割合は少ないため、オセルタミビルとを使う上で2つの利点がある。 これらの薬剤は色々な種類のインフルエンザウイルスに有効である。 強い耐性を持った変異株が出現する可能性が低い。 オセルタミビルによって治療された子供たちから、オセルタミビル耐性株が発見された。 しかし、この耐性株はヒトからヒト、もしくは鳥からヒトへ感染する株ではなかった。 2005年1月のOkamotoらの研究 で、1歳未満の子供に投与した結果が報告された。 2007年 [ ] 日本の研究者はこれらの薬剤を使わなかった患者から、ノイラミニダーゼ耐性 neuraminidase-resistant Influenza B virus strain を1. 2008年、はカナダのH1N1の81サンプルの内、8つがオセルタミビルに対し耐性を持っていたことを発表した。 2009年 [ ] WHOは、2008年12月28日時点の集計として、Aソ連型オセルタミビル耐性ウイルス検出の報告を、日本 14検体中13検体、イギリス 14検体中13検体、ガーナ 1検体中1例、カナダ 1検体中1例、イスラエル 1検体中1例、ノルウェー 1検体中1例で、全世界では33検体中30検体から耐性ウイルスが検出されたとしている。 その要旨は、現時点では混在型で流行しており、オセルタミビル耐性H1N1の流行が否定的な場合は「タミフル」も使用可能とし、オセルタミビル耐性 H1N1 の流行が確認された場合は「リレンザ」が望ましいとしている。 2009年4月 - 8月の遺伝子配列バンクの集計では、日本から提出された新型インフルエンザ・ウイルス98例中、オセルタミビル耐性は4例だった。 2009年8月の田代による厚労省への報告によると、新型インフルエンザ耐性ウイルスの出現例はデンマーク、大阪、山口、徳島、岩手、香港、カナダである(極めて少ない)。 異常行動 [ ] 2005年11月、オセルタミビルの副作用が疑われる事例として、日本で「タミフル」を服用していた2人の患者が、異常行動の結果、事故死(転落死など)したことが報道された。 日本の医薬品の添付文書の警告枠には以下のように書かれている。 合併症や既往歴などからハイリスクとされる10代以外には使用を差し控え、使用にあたっても異常行動が起きる場合があり、2日間1人にさせないということである。 2017年11月、厚生労働省は、抗インフルエンザウイルス薬の服用にかかわらず異常行動が報告されているため、未成年ではできる限り1階に寝かせ、それができない高層では窓を施錠し、ベランダのない部屋で寝かせるなどの注意喚起を行った。 また、この報告ではオセルタミビルの有効性が限定的であることも指摘しており、BMJ誌とコクラン共同計画は、併せて系統的レビューの結果が報告されたザナミビルとともに、ノイラミニダーゼ阻害薬投与について、危険性と有益性の兼ね合いから使用指針の見直しが必要であるとの声明を発表している。 タミフルのみにおける低体温や異常行動につながる急性に生じる反応には、、GABA(中枢神経抑制)やニコチン性アセチルコリン受容体への作用への機序が、動物研究から想定される。 また、ノイラミニターゼ阻害作用によってゆっくり生じる反応は、ウイルスを減少させずに症状を減少させており、抗体の産生を低下させ、また再感染に対する免疫の発生を減少させて再感染しやすくなる可能性があり、心臓に良くない影響が考えられるQT延長、様々な器官に及び、また最初の服用から数日後に服用した際の発症という遅い精神症状も報告されている。 最初の異常行動の報告から2008年まで [ ] 2005年に日本で、突然死や異常行動が報告された。 11月17日、 FDA は、インフルエンザ治療薬「タミフル」を服用した日本の小児患者12人が死亡したと公表した。 4人が突然死、4人が心肺停止でそれぞれ死亡、意識障害、肺炎、窒息、急性膵炎(すいえん)により4人が死亡。 他国の死亡例はない。 また、皮膚超過敏症が12件、幻覚、異常行動などの精神神経病的な症状が32件、世界で報告されたが、ほとんどが日本であった。 FDAは、タミフルとの因果関係の特定は困難とし小児科諮問委員会に報告書を提出した。 厚生労働省は、日本国内の13人の死者を把握したとし、FDA は、タミフルが米国で認可された2004年3月から2005年4月までの安全性に関する調査を公表し、「タミフル」の副作用に関する監視を2年間継続する方針を明らかにした。 11月30日、は、タミフルと異常行動との医学的因果関係を否定する見解を発表した。 2007年2月28日、タミフル服用後に在住の中学生が、から転落死するなどの事故の報告が続いたことから、厚生労働省は「インフルエンザ治療に携わる医療関係者の皆様へ 」という文書を発表し、「現段階でタミフルの安全性に重大な懸念があるとは考えておりません」としつつも、医療関係者に対し、万が一の事故を防止するための予防的な対応として、特に小児・未成年者については、インフルエンザと診断され治療が開始された後は、タミフルの処方の有無を問わず、異常行動発現のおそれがあることから、自宅において療養を行う場合、• 異常行動の発現のおそれについて説明すること• 少なくとも2日間、保護者等は小児・未成年者が一人にならないよう配慮すること と患者や家族に説明するよう、注意を喚起することとなった。 同省は、同年3月20日、「タミフル服用後の異常行動について(の発出の指示) 」を発表。 2007年3月22日、厚生労働省が十代の未成年患者の使用制限を緊急発表。 「タミフルは2001年2月の日本発売以来、のべ約3500万人が使用した。 昨年までに服用後の死亡が報告されたのは54人で、転落などの異常行動で、2007年2月28日までに死亡したのは5人。 5人の死亡時の年齢は12—17歳」(一部意訳修正済み)。 2007年9月29日、精神医学教授の和泉幸俊らは、オセルタミビルおよびその代謝産物を、若いラットより摘出した脳細胞に浸すと、が一斉に()することを報告した。 実際の組織内濃度をはるかに超えた状態で行われた実験のため、これが臨床的意味を持つものかどうかは未確定である。 これらの成分が生体内において、を通過し実際にに至るとは証明されていない(現時点では、血液脳関門を通過できないとみられている)。 の報告によれば、2006年12月から2007年3月までに、ウイルス抗原迅速検査で陽性となった1歳以上の335名の患者を対象とした調査結果では、初回内服から異常行動の発生までは 1. 5時間から30時間と幅があり、オセルタミビルを内服した群では異常行動の発生が有意に低かった、従ってオセルタミビルは異常行動を抑制している可能性が示唆される としている。 2008年に東京大学のグループが、ラットの海馬をもちいた研究で、平時はばらついて興奮しているニューロンが、オセルタミビルを与えると回路全体が同期的に興奮する特異な発火現象とこれが本剤に限らず他のノイラミニダーゼ阻害薬でも起こることや、実験動物では血液脳関門をオセルタミビルの薬効物質が移行することなど報告している。 合成法 [ ] 詳細は「」を参照 オセルタミビルとシキミ酸は全く構造が違う化合物であり、八角は単なる原材料に過ぎないため、インフルエンザウイルスに効果はない。 2009年にロシュは、シキミ酸を遺伝子組替えによる生合成で量産している。 しかし、シキミ酸の供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには、入手容易な原料化合物を用いた全合成を行う必要がある。 2006年、によってとを 、によって を出発物質とする オセルタミビルの全合成法が報告された。 なお2007年には、柴崎グループから改良法が 、らからも全く新しい合成ルートが発表されている。 さらに他のグループにより L-を原料とする方法 、を用いる方法 、 D-を出発物質とする方法 も報告されている。 ロシュ法 [ ] 柴崎法 [ ] 全合成を行う場合、分子内に3か所存在する不斉点をどのように導入するかが問題となる。 柴崎法では 6 の不斉開環反応 f が鍵反応となっている。 以下、合成経路を順に示す。 まず、1,4-シクロヘキサジエン 1 をの存在下にでエポキシ化して 2 とし、で開環させの 3 を得る。 ここで 6 に対し、イットリウムトリイソプロポキシドとD-由来の不斉配位子から調整した不斉触媒とトリメチルシリルアジドを用い、アジド基を付加させる。 次に、残り2つの官能基のシクロヘキサン環上への導入を行う。 アルコール 9 とエノン 10の混合物 約3:2 が得られるが、これを単離することなくさらにデス・マーチン酸化を行いエノン 10 を単一生成物として得る。 でいったん両方の Boc 基を除去し、立体的に空いているアミノ基のみBoc基で再び保護し、もう一方のアミノ基にはでアセチル化を施す。 中塩酸で処理することでBoc基の除去と同時にシアノ基をエチルエステルへの変換を行う。 最後にリン酸で処理してリン酸塩とし、オセルタミビルを得る。 Govorkova, Elena 2007年4月. 1414-1424. 2009年4月30日閲覧。 東京大学広報・情報公開記者発表一覧 2006年3月1日. 2009年1月13日閲覧。 、邦訳:• Report. 202-206. 2018年4月15日閲覧。. 日本経済新聞. 2017年7月9日. 2018年3月10日閲覧。 Report. 世界保健機関. 2018年4月15日閲覧。. 医薬品医療機器総合機構理事長. 医薬品医療機器情報提供ホームページ(厚生労働省). 2009年4月28日閲覧。 ; Bennett, C. 2017. 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気になる「塩」と出会えるレビュー同人誌『Salt!』

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僕らの身体には欠かせない成分のひとつ、 「塩」。 とかく現代人は塩分を摂り過ぎるらしく、やれ「減塩だー!」「塩分控えめレシピだー!」と過剰摂取を避ける傾向にある昨今。 しかし逆に、摂取不足によってぶっ倒れる人の問題も指摘されつつあるそうな。 バランス、だいじ。 そんな「塩」の魅力を存分に語った塩レビュー同人誌が、本書 『Salt! 』でございます。 発行人は、同人サークル・明日葉の 草田草太さん。 『艦隊これくしょん』の睦月・如月・弥生・卯月を描いたイラストレーターとしても有名ですね。 基礎知識に始まり、おすすめの塩を12種類+5種類、徹底レビュー。 それぞれに合う料理も紹介されており、料理好きの方の参考となるのではないかしら。 』は、その魅力を「これでもか!」と言わんばかりに描き出した、「塩」のレビュー本。 メインコンテンツとなるのは、筆者が厳選した12種類の「塩」のレビュー。 おなじみ、ドイツアルプスの岩塩「アルペンザルツ」に始まり、インドネシアの天日塩、イスラエル・死海の湖塩、フランスのブレンド海水塩など、各地の「塩」がたくさん。 国産としては、沖縄の海水塩「粟國の塩」や「瀬戸の粗藻塩」などを紹介。 レビューも味の説明にとどまらず、「魚料理との相性がいいよ!」など具体的に書かれているので、試してみたくなる魅力があります。 イギリスの伝統的な海水塩であり、しかもスモークされた 「燻製塩」であるそうな。 燻製の塩……想像できそうでできない、でも絶対においしい予感がする……! あまりに心惹かれたので調べてみたところ、200年以上にわたって受け継がれてきた伝統製法が今なお残るメーカーであり、2012年には英国王室御用達「ロイヤルワラントホルダー」としても認められたとか。 スーパーにも普通に売っているとのことなので、今度探してみようと思います。 本書では他にも、写真のような「シーズニングソルト」の紹介や、「塩」にまつわる基礎知識・トリビアといったコンテンツも取り扱っており、想像以上に勉強にもなりました。 「塩と食材の合わせ方」とか、これ、そのまんま料理に使えるやつだ! あとは、そもそも料理をしない自分としては、スイカに塩をかけると甘くなる「対比効果」と、酢飯の酢に塩を加えることでで酸味を弱める「抑制効果」などの話も興味深かったです。 味もそうだし、「塩」ひとつ取っても、こんなにも奥深い世界があるのですね……! 関連ページ• (サークルブログ)• (特設サイト)• 関連記事•

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気になる「塩」と出会えるレビュー同人誌『Salt!』

塩 同人誌

タミフルカプセル75(中外製薬) オセルタミビル(oseltamivir)は、治療薬である。 オセルタミビルリン酸塩として、スイスの社により商品名「 タミフル」(tamiflu、登録商標第4376708号ほか)で販売されている。 日本ではロシュグループ傘下のが製造輸入販売元である。 また、として、が一般名「オセルタミビル」の名称で発売している。 、のインフルエンザウイルスに作用する(B型には効きにくい傾向がある)。 には効果がない。 を引き起こすのは、A型インフルエンザウイルスであり、の高病原性トリインフルエンザウイルスにも、ある程度有効との研究結果が報告されている。 オセルタミビルは、から採取されるから、10回の化学反応を経て合成されていた。 2014年には、による完全な治験データの再分析結果が公開され、当初の服用の理由である入院や合併症を減少させるという十分な証拠はなく、成人では発症時間を7日から6. 3日へと減少させる程度であり、副作用も含めて、使用指針の見直しが必要であると報告された。 のは、以前は不完全な解析しか利用できず 、2009年に世界保健機関のに追加されたが、2017年に「補足的な薬」に格下げされ、今後は医薬品リストからの除去もありうる。 世界保健機関は、重篤な入院患者での感染が疑われる場合のみ、使用を制限することを推奨した。 作用機序 [ ] オセルタミビルは,ウイルスが宿主細胞から別の細胞へと感染を広げる際に必要となる neuraminidase, NA という()を阻害することでインフルエンザウイルスの増殖を抑制する。 感染し細胞内で増殖したウイルス粒子は、細胞から放出される際にノイラミニダーゼによって遊離し感染を広げるが 、ノイラミニダーゼ阻害薬によってウイルス粒子の遊離ができず新たな感染が抑えられる。 これがの作用機序である。 (商品名リレンザ)も標的阻害酵素は同じNAであり、ともにNAの基質であるのである。 ただし、吸入薬として用いるザナミビルに対し、オセルタミビルでは活性体のカルボキシ側鎖をエチルエステル化して脂溶性を高めることにより、内服用に化されている。 剤形 [ ] 本薬の投与法は経口投与であるため感染部位への到達時間は遅いが、の吸入投与よりも投与法が一般的に容易であるため、高齢者・小児にも投与しやすい。 また、2018年9月(薬価収載は同年6月)にはとして、がオセルタミビルカプセル75mg「サワイ」、オセルタミビルDS3%「サワイ」をそれぞれ発売している。 なおにおいては、30mg(DS3%相当)、45mgが存在する。 有効性 [ ] インフルエンザ予防薬としても使用することができる(ドライシロップは除く)。 ただし、予防薬としての処方は、日本ではの適用外でになる。 また(NICE)の2008年の診療ガイドラインは、予防でのオセルタミビルの使用は特定のリスク群を除いて推奨していない。 A型、B型インフルエンザウイルス(非耐性)に感染し、発症後48時間以内に投与すれば、有意に罹患期間を短縮できる。 発症後、48時間以降に投与を開始した場合の有効性は確立していない。 これは、オセルタミビルはウイルスが新たに拡散するのを阻害する薬剤であって、既に増殖したウイルスを失活させる効果がないからである。 一般的臨床成績としては、海外臨床試験において、発症2日以内の投与によって、発熱期間を24時間、罹病期間を26時間短縮した。 服用しない場合、発熱は通常3—7日間続く。 頻度の高い副作用は、腹痛・・嘔気が報告されている。 ロシュが、入院や合併症リスクを低下させると主張し、各国政府が数十億米ドルを投じてオセルタミビルを備蓄した後 、2012年、コクラン共同計画が日本、アメリカ、欧州の規制機関に提出された臨床試験のデータをし、21時間発症時間が短縮されることと、感染や入院のリスクを低下させるかは結論できないとした。 ロシュ社に完全な臨床試験のデータの公開が要求されており 、2014年4月10日にその分析結果が公開された。 伴って、医学誌とは、未公開の臨床試験データの検証により服用による効果は限定的であり、世界の政府機関は証拠が改定されたことによる見直しが必要との声明を出した。 完全なデータの分析によれば、最も厳密な医療統計的手法である無作為化2重盲検法を採用した臨床試験データのみに絞り、タミフルの有効性を再検討したところ、当初の理由である入院や合併症を減少させるという十分な証拠はなく、成人では発症時間を7日から6. 一方、同時期に発表された38カ国、29,234人の患者を対象にした78件の研究に対する別のでは、の際、ノイラミニダーゼ阻害薬がインフルエンザによる死亡率を25%低下させたとし、その有益性を評価する報告もなされている。 この系統レビューを引用しながら、ネイチャー誌に掲載された記事は、症状の減少期間が少ないということが、一般誌に役に立たないと誤解されるように記述されていることや、コクラン共同計画およびBMJ誌の分析結果は、健康な被験者に合併症がほとんど起こらないことを明かしたのにすぎないとした。 オセルタミビルは2009年に、世界保健機関のの一覧に追加されたが、2017年に「補足的な薬」に格下げされた。 以前には製薬会社が出資した研究のと、不完全なシステマティックレビューという証拠が利用できたが、新たに完全なシステマティックレビューが証拠として利用できるようになった。 季節性インフルエンザとパンデミックなインフルエンザに対する効果に対する新たな証拠があり、以前より効果が少ないと推定されるため、重篤な入院患者でインフルエンザウイルスの感染が疑われる場合のみの使用に制限することを推奨し、また使用を支持するようなさらなる証拠がなければ医薬品一覧からの除去がありえるとした。 重要な基本的注意 [ ] 日本において、2019年3月1日付け厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長名通知で、「重要な基本的注意」の項に 「 出血があらわれることがあるので、患者及びその家族に対して、血便、吐血、不正子宮出血等の出血症状があらわれた場合には医師に連絡するよう説明すること。 」 を追記し、「相互作用」の項を新たに設け、「併用注意」として「 」が追記された。 経緯 [ ] 1996年に抗ウイルス薬を数多く手掛ける、アメリカ合衆国の(1997年から2001年まで元のが会長を務めた )が開発、スイスのが供与を受け全世界での製造、販売を行っている。 中国においては Shanghai Pharmaceutical Group 社 、インドにおいては Hetero Drugs 社 が製造のサブライセンスを保持し、製造している。 1999年に(FDA)が承認し、まもなく EMA も承認し、大半がロシュが出資した研究によって、安全性や有効性が宣伝された。 日本では2001年2月に適用となり、以降広く使用されている。 また、幼児・小児など免疫力が弱い者にオセルタミビルを投与し続けた場合、インフルエンザウイルスの淘汰に時間がかかるため、その間に体内のウイルスがオセルタミビルに対して耐性を持つとされている。 そのため小児への投与は慎重に行う必要がある。 また、原料であるを含む八角(の果実)の買占めが懸念された。 2006年に入ると、八角のような天然物質ではなく、由来の、より入手容易な化学物質を原料とした、リン酸オセルタミビルの化学合成法が、日本とアメリカ合衆国の2つの研究グループによって発表された。 その後も原材料の安定供給を目指し、複数のグループにより研究が行われている。 2009年までには、インフルエンザのパンデミックへの恐れが絶頂期となり、堅牢な科学的証拠のないまま、世界保健機関から勧告がなされ、各国はタミフルを大量に備蓄することへとつながった。 2009年に世界保健機関が実施したシステマティックレビューでは、死亡率や入院を減少させる可能性があるとしたが、集まった証拠の質は低かったため、一般化できるものではなく複数のがあった。 2009年には、が未公表の試験に基づいて、オセルタミビルが入院と合併症のリスクを低下させると主張し、新型インフルエンザのに備えて、は15億米ドル、欧州の政府は10億を費やし備蓄した。 『』( BMJ)は、ロシュに対して完全な臨床試験データを公開するよう促していた。 に示したように、完全なデータ公開によって、ロシュの見解は訂正されることとなったが、このような事例の再発を防ぐには、医薬品規制庁と製薬会社は、データをに置き、情報共有する必要がある。 薬剤耐性 [ ] 他のと同様に、オセルタミビルも乱用によるウイルスの出現が予想された。 2004年の7月までのの報告では、大人0. このは、の1つの残基の変異が原因である。 これは、日本の子供たちから薬剤耐性をもったの変異株が16. この論文の著者は、予想より高い抵抗性に対しいくつかの説を提唱した。 子供の感染期間は大人より長いため、ウイルスが薬剤耐性を獲得する十分な時間があった可能性がある。 技術の発達により検出率が向上した可能性がある。 日本の医療制度が他国のものと異なっており、タミフルの投与量が最適量以下だった可能性がある。 さらに、「タミフル」によって治療を受けていたベトナムの少女1人から、高い薬剤耐性を示すが検出された。 2005年 [ ] de Jong らは H5N1 に感染した2人のベトナム人のウイルスの耐性の変化を研究し、他の6件と比較した。 その結果、症状の悪化に比例して薬剤耐性が上がる可能性があることがわかった。 さらに、オセルタミビルを最適量投与されてもウイルスの増殖を完全に抑えることは出来ず、耐性ウイルスが出現した可能性があることも報告した。 また、個人がタミフルを備蓄することにより、タミフルの不足と H5N1 耐性株の出現が起こったのではないかと予想された。 薬剤耐性はが起こるための重要な要素である。 は持続期間が長いため、より耐性を獲得しやすくなっている可能性がある。 このような耐性ウイルスが大流行を起こすことが危険視されている。 ノイラミニダーゼをコードしている領域は非常に少ないため、ノイラミニダーゼの変異のバリエーションはそんなに多くはない。 そのため、オセルタミビル耐性株は酵素機能を阻害することによって抑制できるかもしれない。 ノイラミニダーゼの変化の割合は少ないため、オセルタミビルとを使う上で2つの利点がある。 これらの薬剤は色々な種類のインフルエンザウイルスに有効である。 強い耐性を持った変異株が出現する可能性が低い。 オセルタミビルによって治療された子供たちから、オセルタミビル耐性株が発見された。 しかし、この耐性株はヒトからヒト、もしくは鳥からヒトへ感染する株ではなかった。 2005年1月のOkamotoらの研究 で、1歳未満の子供に投与した結果が報告された。 2007年 [ ] 日本の研究者はこれらの薬剤を使わなかった患者から、ノイラミニダーゼ耐性 neuraminidase-resistant Influenza B virus strain を1. 2008年、はカナダのH1N1の81サンプルの内、8つがオセルタミビルに対し耐性を持っていたことを発表した。 2009年 [ ] WHOは、2008年12月28日時点の集計として、Aソ連型オセルタミビル耐性ウイルス検出の報告を、日本 14検体中13検体、イギリス 14検体中13検体、ガーナ 1検体中1例、カナダ 1検体中1例、イスラエル 1検体中1例、ノルウェー 1検体中1例で、全世界では33検体中30検体から耐性ウイルスが検出されたとしている。 その要旨は、現時点では混在型で流行しており、オセルタミビル耐性H1N1の流行が否定的な場合は「タミフル」も使用可能とし、オセルタミビル耐性 H1N1 の流行が確認された場合は「リレンザ」が望ましいとしている。 2009年4月 - 8月の遺伝子配列バンクの集計では、日本から提出された新型インフルエンザ・ウイルス98例中、オセルタミビル耐性は4例だった。 2009年8月の田代による厚労省への報告によると、新型インフルエンザ耐性ウイルスの出現例はデンマーク、大阪、山口、徳島、岩手、香港、カナダである(極めて少ない)。 異常行動 [ ] 2005年11月、オセルタミビルの副作用が疑われる事例として、日本で「タミフル」を服用していた2人の患者が、異常行動の結果、事故死(転落死など)したことが報道された。 日本の医薬品の添付文書の警告枠には以下のように書かれている。 合併症や既往歴などからハイリスクとされる10代以外には使用を差し控え、使用にあたっても異常行動が起きる場合があり、2日間1人にさせないということである。 2017年11月、厚生労働省は、抗インフルエンザウイルス薬の服用にかかわらず異常行動が報告されているため、未成年ではできる限り1階に寝かせ、それができない高層では窓を施錠し、ベランダのない部屋で寝かせるなどの注意喚起を行った。 また、この報告ではオセルタミビルの有効性が限定的であることも指摘しており、BMJ誌とコクラン共同計画は、併せて系統的レビューの結果が報告されたザナミビルとともに、ノイラミニダーゼ阻害薬投与について、危険性と有益性の兼ね合いから使用指針の見直しが必要であるとの声明を発表している。 タミフルのみにおける低体温や異常行動につながる急性に生じる反応には、、GABA(中枢神経抑制)やニコチン性アセチルコリン受容体への作用への機序が、動物研究から想定される。 また、ノイラミニターゼ阻害作用によってゆっくり生じる反応は、ウイルスを減少させずに症状を減少させており、抗体の産生を低下させ、また再感染に対する免疫の発生を減少させて再感染しやすくなる可能性があり、心臓に良くない影響が考えられるQT延長、様々な器官に及び、また最初の服用から数日後に服用した際の発症という遅い精神症状も報告されている。 最初の異常行動の報告から2008年まで [ ] 2005年に日本で、突然死や異常行動が報告された。 11月17日、 FDA は、インフルエンザ治療薬「タミフル」を服用した日本の小児患者12人が死亡したと公表した。 4人が突然死、4人が心肺停止でそれぞれ死亡、意識障害、肺炎、窒息、急性膵炎(すいえん)により4人が死亡。 他国の死亡例はない。 また、皮膚超過敏症が12件、幻覚、異常行動などの精神神経病的な症状が32件、世界で報告されたが、ほとんどが日本であった。 FDAは、タミフルとの因果関係の特定は困難とし小児科諮問委員会に報告書を提出した。 厚生労働省は、日本国内の13人の死者を把握したとし、FDA は、タミフルが米国で認可された2004年3月から2005年4月までの安全性に関する調査を公表し、「タミフル」の副作用に関する監視を2年間継続する方針を明らかにした。 11月30日、は、タミフルと異常行動との医学的因果関係を否定する見解を発表した。 2007年2月28日、タミフル服用後に在住の中学生が、から転落死するなどの事故の報告が続いたことから、厚生労働省は「インフルエンザ治療に携わる医療関係者の皆様へ 」という文書を発表し、「現段階でタミフルの安全性に重大な懸念があるとは考えておりません」としつつも、医療関係者に対し、万が一の事故を防止するための予防的な対応として、特に小児・未成年者については、インフルエンザと診断され治療が開始された後は、タミフルの処方の有無を問わず、異常行動発現のおそれがあることから、自宅において療養を行う場合、• 異常行動の発現のおそれについて説明すること• 少なくとも2日間、保護者等は小児・未成年者が一人にならないよう配慮すること と患者や家族に説明するよう、注意を喚起することとなった。 同省は、同年3月20日、「タミフル服用後の異常行動について(の発出の指示) 」を発表。 2007年3月22日、厚生労働省が十代の未成年患者の使用制限を緊急発表。 「タミフルは2001年2月の日本発売以来、のべ約3500万人が使用した。 昨年までに服用後の死亡が報告されたのは54人で、転落などの異常行動で、2007年2月28日までに死亡したのは5人。 5人の死亡時の年齢は12—17歳」(一部意訳修正済み)。 2007年9月29日、精神医学教授の和泉幸俊らは、オセルタミビルおよびその代謝産物を、若いラットより摘出した脳細胞に浸すと、が一斉に()することを報告した。 実際の組織内濃度をはるかに超えた状態で行われた実験のため、これが臨床的意味を持つものかどうかは未確定である。 これらの成分が生体内において、を通過し実際にに至るとは証明されていない(現時点では、血液脳関門を通過できないとみられている)。 の報告によれば、2006年12月から2007年3月までに、ウイルス抗原迅速検査で陽性となった1歳以上の335名の患者を対象とした調査結果では、初回内服から異常行動の発生までは 1. 5時間から30時間と幅があり、オセルタミビルを内服した群では異常行動の発生が有意に低かった、従ってオセルタミビルは異常行動を抑制している可能性が示唆される としている。 2008年に東京大学のグループが、ラットの海馬をもちいた研究で、平時はばらついて興奮しているニューロンが、オセルタミビルを与えると回路全体が同期的に興奮する特異な発火現象とこれが本剤に限らず他のノイラミニダーゼ阻害薬でも起こることや、実験動物では血液脳関門をオセルタミビルの薬効物質が移行することなど報告している。 合成法 [ ] 詳細は「」を参照 オセルタミビルとシキミ酸は全く構造が違う化合物であり、八角は単なる原材料に過ぎないため、インフルエンザウイルスに効果はない。 2009年にロシュは、シキミ酸を遺伝子組替えによる生合成で量産している。 しかし、シキミ酸の供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには、入手容易な原料化合物を用いた全合成を行う必要がある。 2006年、によってとを 、によって を出発物質とする オセルタミビルの全合成法が報告された。 なお2007年には、柴崎グループから改良法が 、らからも全く新しい合成ルートが発表されている。 さらに他のグループにより L-を原料とする方法 、を用いる方法 、 D-を出発物質とする方法 も報告されている。 ロシュ法 [ ] 柴崎法 [ ] 全合成を行う場合、分子内に3か所存在する不斉点をどのように導入するかが問題となる。 柴崎法では 6 の不斉開環反応 f が鍵反応となっている。 以下、合成経路を順に示す。 まず、1,4-シクロヘキサジエン 1 をの存在下にでエポキシ化して 2 とし、で開環させの 3 を得る。 ここで 6 に対し、イットリウムトリイソプロポキシドとD-由来の不斉配位子から調整した不斉触媒とトリメチルシリルアジドを用い、アジド基を付加させる。 次に、残り2つの官能基のシクロヘキサン環上への導入を行う。 アルコール 9 とエノン 10の混合物 約3:2 が得られるが、これを単離することなくさらにデス・マーチン酸化を行いエノン 10 を単一生成物として得る。 でいったん両方の Boc 基を除去し、立体的に空いているアミノ基のみBoc基で再び保護し、もう一方のアミノ基にはでアセチル化を施す。 中塩酸で処理することでBoc基の除去と同時にシアノ基をエチルエステルへの変換を行う。 最後にリン酸で処理してリン酸塩とし、オセルタミビルを得る。 Govorkova, Elena 2007年4月. 1414-1424. 2009年4月30日閲覧。 東京大学広報・情報公開記者発表一覧 2006年3月1日. 2009年1月13日閲覧。 、邦訳:• Report. 202-206. 2018年4月15日閲覧。. 日本経済新聞. 2017年7月9日. 2018年3月10日閲覧。 Report. 世界保健機関. 2018年4月15日閲覧。. 医薬品医療機器総合機構理事長. 医薬品医療機器情報提供ホームページ(厚生労働省). 2009年4月28日閲覧。 ; Bennett, C. 2017. 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